Trước năm 1975: Vào thế kỷ thứ XVII, huyện Trà Cú thuộc đất Trà Vang, tiền thân của tỉnh Trà Vinh nằm trong dinh Vĩnh Trấn. Lúc đó toàn Nam Kỳ có 4 dinh: Trấn Biên, Phiên Trấn, Vĩnh Trấn, Long Hồ và 1 trấn là Hà Tiên.
Sang đầu thế kỷ thứ XIX, dinh Vĩnh Trấn đổi là Hoằng Trấn (1804), rồi trấn Vĩnh Thành (1808), bao gồm cả đất Vĩnh Long và An Giang.
Năm 1832, Minh Mạng chia đất Nam Kỳ thành 6 tỉnh, gọi là “Nam Kỳ lục tỉnh”: Biên Hoà, Gia Định, Định Tường, Vĩnh Long, An Giang và Hà Tiên. Trà Vinh là một huyện trong phủ Lạc Hoá của tỉnh Vĩnh Long.
Khi thực dân Pháp xâm lược, chúng chia Nam kỳ lục tỉnh thành 20 tỉnh, trong đó có tỉnh Trà Vinh lập năm 1900. Trà Cú là một quận của tỉnh Trà Vinh tồn tại cho đến sau Cách mạng tháng Tám 1945. Riêng đối với 3 tỉnh miền Tây, còn gọi là miệt Hậu Giang, Pháp chia thành 11 tỉnh: Bạc Liêu, Bến Tre, Cần Thơ, Châu Đốc, Hà Tiên, Long Xuyên, Rạch Giá, Sa Đéc, Sóc Trăng, Trà Vinh, Vĩnh Long.
Khi Pháp quay lại xâm lược lần thứ hai, để tiến hành kháng chiến, theo chỉ đạo của Chủ tịch Hồ Chí Minh và Trung ương Đảng, cuối năm 1945 Nam Bộ được chia thành 3 chiến khu: Khu 7, Khu 8 và Khu 9. Trà Vinh thuộc Khu 8.
Tháng 5-1951, do nhu cầu của tình hình, Trung ương lại chia Nam Bộ thành hai phân liên khu: Đông, Tây và Đặc khu Sài Gòn - Chợ Lớn. Hai tỉnh Trà Vinh và Vĩnh Long sát nhập thành tỉnh Vĩnh - Trà nằm trong Liên khu miền Tây, gồm 6 tỉnh: Bến Tre, Vĩnh Long, Cần Thơ, Sóc Trăng, Bạc Liêu, Long Châu Hà tồn tại cho đến khi kết thúc cuộc kháng chiến chống Pháp.
Sau hiệp định Genève, tháng 10-1954, Chính phủ Trung ương đổi phân Liên khu miền Tây thành Liên khu Tỉnh uỷ miền Tây.
Đến cuối 1954, Trà Cú có 11 xã, bao gồm cả Nhị Trường và Long Vĩnh, 132 ấp. Sang năm 1955 còn 9 xã, 120 ấp.
Cuối năm 1961 đầu năm 1962, Quân khu 3 được thành lập, trong đó có tỉnh Trà Vinh, do đó huyện Trà Cú thuộc Quân khu 3.
Trong thời kháng chiến chống Mỹ, Ngô Đình Diệm cắt quận Vũng Liêm của tỉnh Vĩnh Long, quận Cầu Kè và Trà Ôn của tỉnh Cần Thơ sát nhập vào Trà Vinh, đặt tên là tỉnh Vĩnh Bình, nhưng vẫn giữ nguyên tên quận Trà Cú. Đến trước tháng 4-1975, Trà Cú là một huyện của tỉnh Trà Vinh.
Sau năm 1975: Sau ngày 30-4-1975, Trà Cú là một huyện của tỉnh Trà Vinh.
Từ tháng 2-1976, đến tháng 10-1992, Trà Cú là một huyện của tỉnh Cửu Long.
Từ tháng 10-1992 đến nay Trà Cú là một huyện của tỉnh Trà Vinh.
Ngày nay, Trà Cú có 17 đơn vị hành chính gồm: Thị trấn Trà Cú (trung tâm của huyện), thị trấn Định An, các xã Phước Hưng, Tập Sơn, Tân Sơn, An Quảng Hữu, Lưu Nghiệp Anh, Ngãi Xuyên, Thanh Sơn, Hàm Giang, Hàm Tân, Đại An, Định An, Long Hiệp, Tân Hiệp, Ngọc Biên, toàn huyện có 138 ấp, khóm.
Trong thời kỳ thực dân xâm lược kẻ địch dùng nhiều âm mưu, thủ đoạn thâm độc hòng gây chia rẽ dân tộc, tôn giáo. Nhưng dưới sự lãnh đạo của Đảng, đồng bào các dân tộc, tôn giáo trong huyện giữ vững truyền thống cách mạng, đoàn kết đấu tranh chống giặc cứu nước, đã lập được nhiều thành tích vẽ vang trong hai cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp, đế quốc Mỹ, luôn tin tưởng vào sự lãnh đạo của Đảng.
Ngày nay dưới sự lãnh đạo của Đảng bộ, cư dân sinh sống trên địa bàn Trà Cú dù là người Khmer, người Kinh, người Hoa, dù theo tôn giáo nào luôn đoàn kết, thương yêu và giúp đỡ nhau “lúc tối lửa, khi tắt đèn” thực hiện tốt phong trào “Toàn dân đoàn kết xây dựng đời sống văn hoá ở khu dân cư” và cùng nhau tâm nguyện sống “tốt đời, đẹp đạo”, “đạo pháp đồng hành cùng dân tộc”.
