Cầu Kè nằm trong cù lao châu thổ Sa Vĩnh Trà (ngày nay là nằm dọc theo tả ngạn sông Hậu). Theo các cụ cao niên kể lại sở dĩ có địa danh Cầu Kè là vì nơi lỵ sở có con rạch trước đây chỉ cần bắc một cây cầu bằng thân một cây Kè là đi qua được.
Cầu Kè xưa kia là một vùng hoang vu, có nhiều thú dữ, sông rạch chằng chịt. Đến cuối thế kỷ thứ XVIII thời các chúa Nguyễn vùng đất này mới có người đến sinh sống. Những người đầu tiên đến đây thuộc các dân tộc Kinh, Khmer, Hoa. Người Kinh theo từng nhóm 5, 7 gia đình đi dọc theo sông rạch, đồng trũng làm lúa nước và hoa màu. Người Khmer thành từng nhóm làm rẫy trên vùng gò. Đến đầu thế kỷ XIX các vua nhà Nguyễn khuyến khích cư dân từ Đàng Ngoài vào đồng bằng sông Cửu Long khai phá. Dân cư vùng Cầu Kè tăng lên nhanh chóng, khi dân cư ngày một đông thì cũng là lúc các vua chúa Nguyễn đặt quan chức là Chánh lãnh binh trông coi vùng đất này. Vùng đất này thuộc Long Hồ Dinh, có tên là Tân Dinh vì có lúc là lỵ sở của Long Hồ Dinh thuộc Trấn Vĩnh Long.
Tháng 6 năm 1862 quân Pháp đánh chiếm Gia Định và Định Tường. Khâm sai đại thần Phan Thanh Giản và Lâm Duy Tiếp ký hoà ước năm Nhâm Tuất (mùng 9 tháng 5 năm Nhâm Tuất) nhượng cho Pháp 3 tỉnh miền Đông Nam Kỳ: Biên Hoà, Gia Định, Định Tường.
Ngày 20 tháng 6 năm 1867, quân Pháp dùng lực lượng tàu chiến và quân lực áp đảo, uy hiếp chiếm luôn ba tỉnh miền Tây Nam Kỳ: Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên. Phan Thanh Giản sau khi bị bức bách giao nốt cho Pháp ba tỉnh miền Tây đã uống thuốc độc tự tử.
Nhân dân tỉnh Vĩnh Long đã nổi dậy chống Pháp xâm lược dưới ngọn cờ của Phan Tôn, Phan Liêm và các tướng lĩnh của Trương Công Định, Thiên Hộ Dương. Ở vùng Trà Ôn và Cầu Kè ngày nay có cuộc khởi nghĩa của Phó Mai, có hoạt động chống Pháp của Ngô Văn Đen vốn là quân của Trương Công Định.
Ngày 6 tháng 6 năm 1884 với sự thất bại trong kháng chiến chống xâm lược, triều đình nhà Nguyễn phải ký với Pháp hoà ước năm Giáp Thân công nhận quyền bảo hộ của Pháp ở Bắc Kỳ và Trung Kỳ. Đến đây cả ba nước Việt Nam, Lào và Campuchia trở thành thuộc địa của Pháp. Đứng đầu Đông Dương thuộc Pháp là Toàn quyền Đông Dương.
Ngày 20 tháng 12 năm 1898 Toàn quyền Đông Dương PônĐume (Paul Doumer) ký Nghị định phân chia Nam Kỳ lục tỉnh thành 20 tỉnh.
Nghị định cũng quyết định thành lập các quận của từng tỉnh. Quận Cầu Kè nằm trong tỉnh Cần Thơ được quyết định thành lập gồm 2 tổng: Tổng Thạnh Trị, Tổng Tuần Giáo.
Sau Cách mạng tháng Tám 1945 và sự ra đời của nước Việt Nam Dân Chủ Cộng Hoà, ngày Độc lập 2/9/1945 Quận Cầu Kè vẫn nằm trong tỉnh Cần Thơ.
Tháng 4 năm 1947 theo quyết định của Chủ tịch Uỷ ban Hành chính Nam Bộ Phạm Văn Bạch, huyện Cầu Kè được chuyển về tỉnh Vĩnh Long cùng với huyện Trà Ôn. Lúc này huyện Cầu Kè gồm các xã: Tích Thiện, Vĩnh Xuân, Trà Côn, Hựu Thành, Thông Hoà, Tam Ngãi, An Phú Tân, Hoà Ân, Phong Phú, Phong Thạnh, Châu Điền.
Thực hiện sự chỉ đạo của Trung ương Cục, Ủy ban kháng chiến hành chính Nam Bộ đã ban hành Nghị định số 174/NB-51 ngày 27/6/1951 về việc sáp nhập 20 tỉnh Nam Bộ thành 11 tỉnh. Theo đó, tỉnh Vĩnh Long và tỉnh Trà Vinh được sáp nhập lại thành một tỉnh Vĩnh Trà. Tháng 6 năm 1951 với sự sáp nhập hai tỉnh Vĩnh Long và Trà Vinh, Cầu Kè hợp với Tam Bình và Trà Ôn thành huyện Ba thuộc tỉnh Vĩnh Trà.
Từ năm 1954 đến năm 1960, Mỹ - Diệm đã tiến hành phân chia lại địa giới hành chính các tỉnh miền Nam. Trên địa bàn tỉnh Trà Vinh, hai huyện Cầu Kè và Tiểu Cần được tách ra, ghép với hai huyện Trà Ôn và Tam Bình của Vĩnh Long để thành lập một tỉnh mới là tỉnh Tam Cần (theo Sắc lệnh số 16-NV ngày 9/2/1956). Tỉnh Tam Cần thành lập được gần một năm thì giải thể.
Tháng 9 năm 1954 huyện Cầu Kè cùng với huyện Trà Ôn được khôi phục lại và thuộc tỉnh Trà Vinh.
Trong kháng chiến chống Mỹ, từ cuối năm 1957, huyện Tiểu Cần sát nhập với Cầu Kè, đến năm 1970 mới tách ra.
Sau ngày miền Nam hoàn toàn giải phóng thống nhất đất nước 30/4/1975). Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam đã ban hành nghị định về việc giải thể khu, hợp nhất tỉnh ở miền Nam Việt Nam. Theo nghị định này ở miền Nam có 21 đơn vị hành chính trực thuộc Trung ương, tỉnh Vĩnh Long và tỉnh Trà Vinh được sáp nhập thành tỉnh Cửu Long. Năm 1977 Tiểu Cần lại nhập với Cầu Kè thuộc tỉnh Cửu Long.
Năm 1981 Tiểu Cần mới tách ra riêng cho đến ngày nay.
Ngày 26 tháng 11 năm 1991, tỉnh Cửu Long tách thành tỉnh Vĩnh Long và tỉnh Trà Vinh. Huyện Cầu Kè thuộc tỉnh Trà Vinh, gồm 9 xã: An Phú Tân, Châu Điền, Hòa Ân, Ninh Thới, Phong Phú, Phong Thạnh, Tam, Ngãi, Thạnh Phú, Thông Hòa.
Ngày 07 tháng 10 năm 1995, Thủ tướng Việt Nam ban hành Nghị định 62-CP, thành lập Thị trấn Cầu Kè trên cơ sở tách ra từ xã Hòa Ân.
Ngày 02 tháng 03 năm 1998, Chính phủ Việt Nam ban hành Nghị định số 13/1998/NĐ-CP, về việc thành lập một số xã thuộc các huyện Châu Thành, Trà Cú, Tiểu Cần, Cầu Ngang, Cầu Kè và Càng Long, tỉnh Trà Vinh. Theo đó, thành lập xã Hòa Tân thuộc huyện Cầu Kè trên cơ sở 1.261,72 ha diện tích tự nhiên và 5.198 nhân khẩu của xã Hòa Ân; 1.657,97 ha diện tích tự nhiên và 4.501 nhân khẩu của xã An Phú Tân.
Cuối năm 2003 cho đến nay huyện Cầu Kè có 11 đơn vị hành chính trực thuộc, bao gồm Thị trấn Cầu Kè và 10 xã: Châu Ðiền, Phong Phú, Phong Thạnh, Ninh Thới, Hòa Tân, An Phú Tân, Tam Ngãi, Hòa Ân, Thông Hòa, Thạnh Phú.
Trãi qua 02 cuộc kháng chiến, giải phóng dân tộc, nhiều người con ưu tú của quê hương đã anh dũng nằm xuống hoặc để lại một phần thân thể của mình cho quê hương, đất nước. Với những cống hiến, hy sinh to lớn đó, huyện Cầu Kè cùng với 06 xã và 09 cá nhân vinh dự được Chủ tịch nước tuyên dương Anh hùng lực lượng vũ trang nhân dân. Hiện nay, toàn huyện đang quản lý và chi trả chế độ tuất liệt sĩ 766 người, thờ cúng liệt sĩ 1.197 người; thương binh – người hưởng chính sách như thương binh là 586 người; bệnh binh 15 người; người hoạt động kháng chiến và thân nhân bị nhiễm chất độc hóa học 44 người; có công giúp đỡ cách mạng 101 người; cựu thanh niên xung phong 03 người và 337 Bà mẹ Việt Nam anh hùng, trong đó có 32 mẹ còn sống. Về văn hóa được Ủy ban nhân dân tỉnh công nhận Nhà cổ Huỳnh Kỳ (khóm II, Thị Trấn Cầu Kè) là Di sản kiến trúc nghệ thuật cấp tỉnh; Thành Tịnh Thanh Long Tràng Võ (ấp Ngãi Nhì, xã Tam Ngãi) là Di tích lịch sử văn hóa cấp tỉnh và được Liên hiệp các Hội Unesco Việt Nam công nhận điểm tín ngưỡng Minh Đức Cung (ấp Trà Kháo, xã Hòa Ân) là văn hóa phi vật thể.
Tóm lại sự hình thành và phát triển của huyện Cầu Kè là nhờ vào tinh thần đoàn kết, gắn bó giữa các dân tộc đã không ngừng chiến đấu, lao động, sáng tạo để góp phần gìn giữ, xây dựng huyện nhà ngày một phát triển bền vững.